新冠大流行，让mRNA疫苗及其背后的莫德纳公司（Moderna）成为热点；2020年诺贝尔化学奖，让更多人认识了CRISPR基因编辑技术、詹妮弗·杜德娜、张锋以及他们曾共创的Editas Medicine公司。而莫德纳和Editas背后，都有一家共同的投资机构：Flagship Pioneering。

事实上，在去年曾经突破千亿美元市值的莫德纳公司，成立时的第一笔孵化资金正是来自Flagship。在美国各种科技投资机构中，位于马萨诸塞州的Flagship Pioneering是一家独特的存在，它成立于1999年，专投生物技术、生命科学类公司，创始人诺巴·阿费扬（Noubar Afeyan）。

1月13日，Flagship Pioneering官网发布了诺巴·阿费扬的年度信（2022 Annual Letter）。在本文中，他展望了突飞猛进的尖端生物技术的潜力及其未来，反思了我们从新冠大流行学到的教训。

以下是正文，由果壳硬科技团队编译。

阴魂不散的新冠病毒，主宰了我们的新闻和日常话题。当我写下本文时，世界在这种状态下迈入了第三个年头。自2019年12月12日首次见诸报端后，我们似乎在茫茫无际的一年中困顿了758天。毒株自发现至今持续变异，现在带着我们来到了希腊字母表的后半部分——奥密克戎无情的感染狂潮更是警示我们，提高检测、响应以及防护能力的必要性。

确诊人数的起起伏伏，住院治疗以及持续增长的死亡数据令我们哀伤、冲击和精疲力尽：对于身处一线的医务人员和其他一线工作者而言更是如此。

我原本希望能在大流行结束后再撰写这篇文章，分享我对这场危机背后的社会准备工作、特别是对于生物技术产业的思考。不幸的是，我们还未进入这场大流行的尾声：我们仍在它手心里。实际上，（圣诞）假期期间数百万人感染奥密克戎变种，我正是其中一员。

当这场大流行最终结束时，我认为各国政府、企业和社区需要一次至关重要的集体复盘。但当下，我们已能看到这场大流行所揭示的生物技术的未来，一个过去35年我一直为之付出，并目睹发展变化的行业。这场危机凸显了塑造我们行业的强大力量，再加上创新、资本以及人才，才让我们有机会全面重新思考：如何定义和应对疾病，如何保护与延续我们的健康。

这封信将探讨四种塑造生物技术未来的力量：可编程药物与数字生物学；机器学习和人工智能；生物技术平台持续增长的商业潜力；还有大流行带来的监管调整。

试着追寻mRNA疫苗的发展与部署历程的记者和其他人都反复问我：你会为疫苗有效而目瞪口呆吗？第一次听到保护率高达94.5%时你震撼了吗？作为莫德纳的联合创始人和董事长，我的回答是不，这无甚惊喜，因为它不够戏剧，这是可编程药物时代的必然结果。更重要的是，它揭示了一个转变趋势：以“反复尝试”为特点的概率药物研发，正转向数字生物学所激发的确定性方法。

可编程医学是什么？

在运算的世界里，编程下一组指令，让计算机执行一组运算或任务，产生一个非常确定的结果。这对生物学而言是不可能的。我们只是尝试了很多实验性的方法来调整或模拟动物、人类以及细胞的生理机能或行为，并期待某次尝试能撞大运。在过去数十年中，我们对生物学的理解实现指数级增长，科学家们创造了全新的技术，从而更直接、更有目的地发展生物学。

因此，我们开始把药物视作有结果可预测的指令或程序，反之亦然。我们可以构思一个结果，然后通过设计正确的程序来实现它。从DNA到RNA再到蛋白质的编码是已知的，但我们正在跨入一个新领域，手上的编码从蛋白质到免疫反应，从化学结构到生物学响应，RNA序列到细胞反应等等一应俱全。

欢迎来到可编程药物的时代。

在莫德纳疫苗的案例中，我们一直都知道，冠状病毒上的刺突蛋白在进入和感染细胞的能力中发挥了关键作用；我们也知道，对这种蛋白质产生免疫应答可以防止病毒感染细胞；我们还从莫德纳多年工作中知道，可以从已编程的mRNA中为蛋白质序列编入几乎任何抗原，并诱发对针对该蛋白质的免疫反应。因此，知晓新冠病毒的基因序列后，我们有充足信心做一款由mRNA序列制成的编程疫苗，并引发免疫中和反应。

Flahship所投资的 Generate Biomedicines 和Cellarity等公司正分别在蛋白质/抗体好小分子领域开发可编程药物，阐明和利用的方法论是：为正确的目标创造对应蛋白质，或者用正确小分子获得正确的细胞生物学编码。

相比较之下，我们迄今为止的药物开发范式，虽然也产生了非常重要且偶有革命性的新疗法，但终究是一场撞大运的游戏。这种研发模式的不可预测性，对行业、对投资者以及对全社会而言都太过昂贵且效率低下。可编程药物和数字生物学的出现，可以将其转变为更确定且高产的全新范式。

可编程药物只是一角，“数字生物学”是一股已被感知的，更为强劲的变革力量，即从物质到信息的转化。生物学极其复杂，我们能够看到和测量什么，可用多快的速度处理什么样的信息，这两个方面的技术进步，正在改变我们所知的一切，从细胞和蛋白质等生命基本组成部分到如何开发和部署有效药物。正如Flaship所投的 Valo, Repertoire以及其他一些公司已经有力证明的那样，将生物问题转化为数字问题蕴含着极为乐观的前景。

“生物技术”一词被用来描述工程和生物科学原理被应用于材料以创造新产品，我们相信下一个世纪将是一个“数字生物学”的世纪，复杂的生物问题将被转化为计算问题，其应用前景可谓无限广阔。机器学习（ML）和人工智能（AI）在生物学领域的新兴应用是典例。

正如我的同事Armen Mkrtchyan和Karim Lakhani在本周早些时候发在Flagship的一篇文章中所述:

我们相信，人工智能和生物学是这代人相互促进的首要创新引擎，当两者结合时尤其如此。将机器学习应用于大型生物数据集，已经开始阐明人类遗传学和疾病背后的因果关系。但反过来利用生物学来推进人工智能研究，我们则只触及皮毛。

让我最为兴奋的能力是，这种融合利用机器学习，以计算方式，导出新的科学假设，且之后可以累积进行探索和测试。

人工智能和机器学习工具也使我所设想的“疾病时间穿越”成为可能。什么意思呢？如今可以开发工具，使我们能追根溯源，了解一个当下疾病的起源，为实现有效治疗收集关键线索。同样，我们可以利用生物数据集向前穿越，预测未来：例如，我们成立的Flagship所投的Harbinger Health 只需几毫升血液，就可以检测出那些不加干预，就会导致特定组织发生肿瘤病变的基因片段。

我们还可以通过穿越至未来大流行的起点，不断提升，并设计带有抗体网的疫苗来提前防范可能出现的多种状况。这对药物发展的影响确实令人目眩神迷，有可能在未来十年颠覆我们对药物开发和人类健康的大部分认知。资本市场本应表现出相应的热情与对这一可能性的感知，然而现实是，2021年的情况只能说喜忧参半。

一方面，对于生命科学投资来说，2021年注定是不平凡的一年，数家初创公司的融资均榜上有名。流入初创生物技术公司的社会资本，比我记忆中的任何一年都要多。《波士顿商业杂志》（Boston Business Journal）最近一篇报道列举了2021年波士顿地区排名前十的生物技术类投资轮次：平均募资3.97亿美元。而在四五年前，典型的B轮募资也就5000万美元。

另一方面，在公开市场的情况则迥乎不同。2021年被很大程度上认为是生物技术板块的一场溃败：新冠病毒引发的热度曾在2020年助推了行业股票的整体行情，但在2021年已降温。不过，公开市场的表现，并不能说明追寻生物技术公司追价值的全过程，更不用说最有意思的部分了。

我们一直认为，多产品的生物技术平台公司最有爆发指数级的增长潜力。正如我的同事Stephen Berenson和Andy Oh所解释的那样:

生物技术平台有几大优势。由于平台优化和程序数据的学习效果创造了创新和改进的良性循环，所以，公司有能力以更高效的并行方式，创建多个高度相关或不太相关的项目，生产大量产品。在这些项目中，一个前沿项目的成功就可以极大地降低高度相关的后续项目的风险。公司也可灵活且快速确定新计划，从而抓住难以预见的机会。这些优势都将有助于降低研发风险，提高潜在回报并增加建立长期可持续业务的机会。

尽管如此，公开市场投资者仍偏向于单一资产的生物技术公司。但当这些公司倾尽全力研发的药物，而没有相关新闻与公告时，股价就会暴跌。当由社会资本推动的高速发展的生物技术平台公司上市时，这些投资者往往会被困于这堵偏见构筑的“南墙”后，进而严重阻碍了这一更有影响力的创新形式的发展，以及由此产生的多样化产品组合。

除了市场之外，还有什么力量能推动或阻碍生物技术创新？负责确保产品上市前安全性与有效性的监管框架。

将药物或诊疗方法推向市场之前，漫长且非常占用资源的审批过程一直是个制约，而且这些产品获批后，大规模生产往往也伴随着高昂成本与高度专业化流程。

大流行需要全新的监管框架：我们需要尝试新事物，迅速进行测试，尽可能快地将已被证明安全有效的产品，应用到尽可能多的人身上。自2020年12月以来，美国食品和药物管理局、世界卫生组织和其他监管机构，已授权紧急使用或批准商业分销至少24种新冠肺炎疫苗和疗法，还有大量试验。举个我最为了解的例子，在2020年1月前，mRNA疫苗仅在极少数人身上做了十几例临床试验，都并未商业化，到现在，交付给世界各地可以挽救生命的mRNA疫苗，已超过30亿剂。

我们已经知道，当监管当局采取紧急行动并平衡社会风险与公众利益时，可能会发生什么。这些经验教训将如何塑造未来的监管制度？他们该如何做？

Flagship公司的Jim Gilbert, Kathy Biberstein和Stephen Hahn分享了他们对“金发姑娘原则”（Goldilocks）下的监管框架的看法：

生命科学创新将受益于一系列因素，这些因素将使生命科学创新变得更加“可编程”（programmable）和“可设计”（engineerable），而不依赖于实验室和现实世界试错创新实现历史性的意外发现。支持全球范围的突破性创新，以预防和应对人类及地球健康的基本挑战，生命科学的“金发姑娘”监管框架应力求与它所监管的科学一样具有创新性，并像它所希望解决的问题一样大胆。

在大流行的早期，我的岳父死于新冠肺炎。对我而言，促使莫德纳全力以赴供应安全有效疫苗的乐观主义精神和使命感，被悲伤与失落稀释了：对于我的家庭，还有世界上数百万的家庭来说，mRNA疫苗能够拯救生命的突破来得太晚了。

作为亚美尼亚历史事件中幸存者的孙子，我倾注时间和精力，致力于从失却中找到意义，从痛苦中取得进步。在我自己的慈善事业中，这种心态促成了极光人道主义行动（ Aurora Humanitarian Initiative），它是代表幸存者们成立的，并根植于一个信念：那些致力于帮助和纪念那些逝去之人的人拥有更光明的未来。

虽然我们看到的官方数字是550万人死于新冠肺炎，但许多人指出，这段时间世界各地的死亡人数可能已超过2000万。最终，这一流行病的死亡人数很可能远远超过上个世纪那些不堪回首的事件。我们该如何为这不可理解的损失做有意义的事？作为幸存者，我们将如何利用在危机中促成的新知识与创新使世界变得更美好？以下是我的一些想法。

我们可以优先考虑卫生安全保障，并投资预防性卫生。

全球各地的人都应该，理应期待并获得自己、家人以及整个社区的卫生安全保障。各国政府和私人企业应承担一定的义务，不仅要为未来可能的流行病做好准备，而且要尽一切可能防止病毒爆发成为全球性大流行。

同样，我们现在直接经历了新冠肺炎快速全球流行与慢性疾病缓慢全球流行的毁灭性碰撞。预防医学可以利用新的或正在构建的技术来发现这些疾病的传播途径并将其截断，从而预防或至少推迟疫情出现。帮助我们——无论是个人还是集体——在面对传染病时更具抵抗力。怎样实现？我们的预防性卫生与全球卫生安全倡议的领导者，Ara Darzi勋爵在与Flagship的Tom Kibasi共同撰写的文章中解释道：

正在开发的新工具，将为人们提供由人工智能支持的应用程序来评估他们的健康状况，衡量预防性的干预措施是否能够避免慢性病的出现，从而帮助个人实现对自身健康的管理。如何提供更好的方法让普通人参与并改善自身健康状况，一直是预防医学的核心范式，因为没有症状的参与意味着一种选择，而非受到病痛与不适感的强迫。早期检测还提供了一个从根本上改变人们与自身健康关系的机会，使他们能够利用信息与工具来预防疾病，管理或扭转轻微症状，从而实现对未来健康状况的把控 (Read full essay here)。

我们可以认真对待常见病。

自现代医学出现以来，我们更多地关注与治疗我们可以看到和验得的症状，而非解决潜藏于症状背后的疾病。我们现在所掌握的技术，促使我们对那些折磨上亿人的常见病病因，给予全新的关注。在我两位同为医师科学家（physician-scientists）的同事Doug Cole和Christopher Austin发表的一篇论文中，他们大力呼吁应尝试改善数百万人的健康状况：

生物技术公司寻找常见病背后真正的成因，来治愈无数人所遭受的折磨，正得其时。生物技术公司亟待将它们的想象力、创造力以及资源用于探究和治疗心脏衰竭、高血压、痴呆、糖尿病、肥胖、呼吸系统疾病、肾衰竭、精神分裂症以及抑郁症等疾病的根本成因。

我们可以将开拓性创新融入保护我们世界的努力，并将其推广。

就如同治愈一具将死之躯的器官没什么好处，若没有同样健康的星球作为家园，延长人类的健康状况与寿命也没有太多意义。虽然Flagship主要因在人类健康领域的工作而为人所知，但我们的生命科学技术企业，如 Indigo, Cibo, Inari, 以及 Invaio，同样是可持续农业、碳捕捉以及以农民为中心的碳交易市场领域的先驱。我们从不认为人类健康与地球的健康是可以彼此孤立的。

我们可以用想象力，而非理性引领。

我常常会质疑，为何我们总是期望那些理性的人通过做理性的事来取得期待非凡的突破？这对我而言从来都不合理。

需要明确，我并不是在反对理性。我只是反对仅有理性，并提出了自己的疑问。我们对理性的依赖，对“安全思考”的依赖，对相关研究的依赖究竟压制了什么？对我而言，是来自于大胆的科学尝试带来的重大科学突破。

作为我们所希望实现的一切的基石，我们可以有远大的梦想，勇敢的尝试以及不受理性限制的大胆想象。Flagship的理念让我们在人类健康和可持续发展领域取得了重大进展，并且我们总是从一个旨在帮助我们不受限制的想象的问题开始：

要是这样的话……假如（What If）？

无论是生物技术领域还是其它领域，2022年给我们所有人的第二个问题也许是：之后呢（What Now）？带着来之不易的认知，我们跨入新年：晓得落后于全球病原体一步的局面和代价，之后呢？我们知道了新疗法的测试、批准与推广可以有多快，之后呢？

历史上，我们曾数次凭借新的全球性范式和支持它的新机构，摆脱重大的全球性危机。第二次世界大战后，联合国成立，一个旨在促进合作与维护和平的，由全球性机构与秘书处组成的网络应运而生。9·11恐袭后，某些政府机构及其职能出现了重大调整与整合，开始自根本上重新审视一切，从如何监控资金流向到检查航空旅客。

过去24个月的冲击与错乱、发明与创新、失去与教训究竟会带来什么？这取决于我们自己。

关键词： 生物技术 生物学 药物 疫苗 蛋白质 公司 人工智能 莫德纳