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DNA的超级卷曲:使用拓扑异构酶抑制剂开辟一条道路
时间:2021-09-06 15:23:19

每个人体细胞中两米长的DNA分子(当被拉伸时)不断地被拆开和重新包装,以实现遗传信息的表达。当基因必须进入转录时,DNA双螺旋会解开,链子会相互分离,以便基因表达所需的所有元素能够进入相关的DNA区域。这个过程导致了需要解决的DNA超卷的积累。

西班牙国家癌症研究中心(CNIO)拓扑学和DNA断裂组负责人Felipe Cortés及其团队成员与塞维利亚大学教授、安达鲁斯分子生物学和再生医学中心(CABIMER)转录和mRNA处理组负责人Silvia Jimeno González合作,最近发表的一项研究显示,DNA超螺旋参与调控基因表达,而不是像以前认为的那样只是必须修复的附带损害。该研究的结果发表在《细胞报告》上。

Cortés说:"我们的结果帮助我们理解,DNA超卷是控制基因表达的一个重要贡献者,而不仅仅是一个与DNA代谢有关的问题。"

这项研究显示,这种类型的调控主要发生在特定的基因中,这些基因在几分钟内被大量激活(以百倍计),以回应不同类型的刺激,如细胞压力、细胞分裂信号、激素或神经元激活。

TOP2A和即时早期基因表达的控制

拓扑异构酶是一种蛋白质,通过消除正和负的超卷,即与松弛状态相比,DNA链的过度和欠卷来缓解DNA拓扑压力。

该研究的作者表明,拓扑异构酶TOP2A缓解了基因启动子的负超卷,从而导致这些区域的DNA链的扭曲数量增加。这是阻碍螺旋线连续打开的一个障碍,它阻止了前进中的RNA聚合酶,保持在一个准备好的状态,一旦需要就会触发基因表达。

"拓扑异构酶被认为是促进基因激活的,但我们的研究表明,TOP2A在像c-FOS这样的基因的启动子区域发挥作用[其编码的蛋白质参与细胞增殖]使它们沉默,并创造一个拓扑环境,促进快速激活,以迅速响应刺激,"Cortés说。

该研究的作者指出,超螺旋DNA可能还有其他功能,如促进基因组的三维配置,使基因表达调控因子相互作用。

DNA超螺旋作为一种基因调控机制,可能与需要对基因表达程序进行相当程度的重构的基本生物过程特别相关,比如细胞分化或重编程,或肿瘤转化和进展。

这一研究工作为使用拓扑异构酶抑制剂作为这些过程和细胞反应的调节剂,甚至作为癌症疗法开辟了一条道路。

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